补充 NAD+ 可减少染色体末端磨损的患者细胞中的缺陷

NR 补充可减轻先天性角化不良患者的细胞缺陷。

称为端粒的重复 DNA 片段阻止染色体末端磨损或相互粘连，就像鞋带末端的塑料尖端一样。这些保护性末端还确保 DNA 在细胞复制时被正确复制。端粒长度与衰老密切相关，当端粒长度变短时，细胞衰老得更快。更重要的是，有一组复杂的条件称为端粒生物学障碍，由功能失调的端粒维持定义。一种这样的疾病是一种罕见的遗传性疾病，称为先天性角化不良，这是一种骨髓衰竭综合征，没有有效的治疗方法。

由国家衰老研究所的研究人员领导的一个研究小组在EMBO 杂志上报道说，先天性角化不良患者和端粒短的小鼠的细胞显示出较低水平的一种叫做烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的重要分子。他们继续表明NAD+ 水平可以通过补充剂烟酰胺核苷(NR)来补充，从而改善先天性角化不良患者和端粒短小鼠细胞中的缺陷。研究人员在文章中说：“这些发现揭示了当端粒较短时 NAD+ 失调的直接潜在作用，并强调其与人类端粒驱动疾病的病理生理学和干预措施的相关性。”

端粒侵蚀以及细胞动力装置线粒体功能障碍是生物衰老的标志，并导致端粒生物学障碍。线粒体受损和 DNA 损伤反应缺陷会加速端粒功能障碍，并通过一种称为细胞衰老的现象严重缩短先天性角化不良细胞的复制寿命。此外，最近 NAD+ 水平下降已成为人类和动物模型衰老的一个特征。发生这种情况的部分原因是使用称为 CD38 的 NAD+ 酶的水平增加，该酶已被证明会扭曲老年小鼠中依赖 NAD+ 的其他酶的活性。

在这项研究中，Liu 及其同事发现，先天性角化不良患者和端粒极短的小鼠的细胞 NAD+ 水平较低，导致对线粒体健康至关重要的酶相关信号网络出现缺陷。沿着这些思路，他们表明，当 CD38 消耗 NAD+ 时，它会降低 NAD+ 对称为 PARP 和 SIRT 的酶的可用性，这些酶在端粒和线粒体维护中起作用。

NAD+ 干预会影响先天性角化不良患者细胞的线粒体参数。每个细胞受损线粒体的百分比 (F)、线粒体长度 (G) 和线粒体直径 (H) 的量化数据表明，NR 补充改善了线粒体的整体健康，这三个参数说明了 (Sun 等人，EMBO J | 2020)。

为了了解 CD38 水平升高如何导致衰老过程中观察到的 NAD+ 下降，Liu 及其同事研究了先天性角化不良细胞与没有这种疾病的细胞相比的 CD38 水平。他们发现先天性角化不良细胞中的 CD38 水平较高，当 DNA 对端粒缩短的损伤反应被阻断时，这种升高会降低。这些发现支持端粒功能障碍引起的 DNA 损伤反应导致 CD38 过度活跃的观点，这会导致 NAD+ 水平的不平衡，从而限制 PARP 和 SIRT 酶活性的 NAD+ 可用性。

当他们在先天性角化不良细胞中添加一种称为 NR的 NAD+ 前体或 CD38 活性抑制剂时，NAD+ 水平得到恢复，并且先天性角化不良患者细胞中端粒功能障碍的细胞后果得到改善。此外，NR 补充和 CD38 抑制恢复了 PARP 和 SIRT 活性，这阻碍了端粒 DNA 损伤、线粒体损伤和先天性角化不良细胞衰老的开始。

NR 补充剂可减少先天性角化不良患者细胞中受损的端粒 DNA。端粒功能障碍诱导灶 (TIF) 的存在代表受损的端粒位点。NR 补充剂显着减少了先天性角化不良细胞中端粒功能障碍诱导的病灶 (TIF) 的比例（Sun 等人，EMBO J | 2020）。

Liu 及其同事的这项研究结果支持端粒磨损影响 NAD+ 水平和相关生物途径的观点，从而导致端粒和线粒体异常以及细胞衰老。“我们的研究结果表明，极短的端粒和端粒功能障碍会导致 NAD+ 稳态的丧失，并在功能失调的端粒和线粒体之间建立新的联系，从而导致端粒功能障碍的有害后果，”研究人员在文章中说。

短端粒引起必需辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的代谢失衡和端粒维持障碍先天性角化不良的细胞缺陷。DC 患者细胞和晚期端粒酶敲除小鼠的 NAD 水平较低。短端粒导致 CD38 升高并降低称为聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 和 SIRT 的酶的活性，从而影响许多相关的生物途径。烟酰胺核苷 (NR) 补充剂或 CD38 抑制可改善 NAD 稳态并改善先天性角化不良细胞端粒功能障碍的细胞后果（Sun 等人，EMBO J | 2020）。

研究结果还确定了端粒功能障碍如何导致衰老和端粒生物学疾病的其他特征，并为端粒生物学疾病的治疗干预铺平了道路。研究人员在文章中总结道：“本研究中开发的基于 NAD+ 机制的干预策略可以作为未来治疗人类端粒生物学疾病（如 DC）的垫脚石。”