什么是 NMN？

什么是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？

NAD+ 是生命和细胞功能所需的必需辅酶。酶是使生化反应成为可能的催化剂。辅酶是酶发挥功能所需的“辅助”分子。

NAD+有什么作用？

NAD+ 是体内除水之外最丰富的分子，没有它，生物体就会死亡。NAD+ 被全身的许多蛋白质使用，例如修复受损 DNA 的 Sirtuins。它对线粒体也很重要，线粒体是细胞的动力源并产生我们身体使用的化学能。

NAD+ 在线粒体中作为辅酶发挥作用

NAD+ 在代谢过程中发挥着特别积极的作用，例如糖酵解、TCA 循环（又名三羧酸循环或柠檬酸循环）和电子传递链，它发生在我们的线粒体中，是我们获取细胞能量的方式。

作为配体，NAD+ 与酶结合并在分子之间转移电子。电子是细胞能量的原子基础，通过将它们从一个分子转移到另一个分子，NAD+ 通过类似于为电池充电的细胞机制起作用。当消耗电子来提供能量时，电池就会耗尽。如果没有提升，这些电子就无法返回到它们的起点。在细胞中，NAD+ 充当助推器。通过这种方式，NAD+ 可以降低或增加酶活性、基因表达和细胞信号。

NAD+ 有助于控制 DNA 损伤

随着生物体年龄的增长，由于辐射、污染和不精确的 DNA 复制等环境因素，它们会产生 DNA 损伤。根据目前的衰老理论，DNA损伤的积累是导致衰老的主要原因。几乎所有细胞都含有修复这种损伤的“分子机器”。这种机器消耗 NAD+ 和能量分子。因此，过度的 DNA 损伤会耗尽宝贵的细胞资源。

一种重要的 DNA 修复蛋白 PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶）依赖 NAD+ 发挥功能。老年人的 NAD+ 水平降低。由于正常衰老过程导致 DNA 损伤的积累导致 PARP 增加，从而导致 NAD+ 浓度降低。线粒体中任何进一步的 DNA 损伤都会加剧这种消耗。

PARP1 是 DNA 修复的“中间人”

PARP1 如何帮助修复受损 DNA 的示意图

NAD+ 如何影响 Sirtuins（长寿基因）活性？

新发现的sirtuins，也被称为“基因的守护者”，在维持细胞健康方面发挥着至关重要的作用。Sirtuins 是一个酶家族，参与细胞应激反应和损伤修复。它们还参与胰岛素分泌、衰老过程和与衰老相关的健康状况，如神经退行性疾病和糖尿病。Sirtuins 的激活需要 NAD+。

正如哈佛大学遗传学家和 NAD 研究员大卫辛克莱所说，随着年龄的增长，我们会失去 NAD+，“由此导致的 Sirtuin 活性下降，被认为是我们的身体在年老时会生病的主要原因，但在我们年轻时不会。” 他认为，在衰老过程中自然增加 NAD+ 水平可能会减缓或逆转某些衰老过程。

我们为什么要关心 NAD+

自 1906 年发现 NAD+ 以来，该分子因其在体内的丰度及其在保持我们身体运转的分子途径中的关键作用而受到科学家们的关注。在动物研究中，提高体内 NAD+ 水平在代谢和年龄相关疾病等研究领域显示出可喜的成果，甚至显示出一些抗衰老特性。与年龄相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病、神经变性和免疫系统的普遍下降。

NMN 可以帮助对抗 COVID-19

随着 COVID-19 以类似肺炎的疾病席卷城市，感染了全球数百万人，科学家们正在寻找安全有效的治疗方法。Gerontologist 是研究衰老生物学的科学家，他们认为针对衰老的疗法可能会提供一个新的角度来应对这一流行病。

统计数据显示，COVID-19 不成比例地感染老年人。 在 80 岁或以上的患者中，约有 13.4%死于 COVID-19，而在 50 多岁和 20 多岁的患者中，这一比例分别为 1.25% 和 0.06%。牛津大学最近的一项分析了 1740 万英国成年人的研究表明，年龄是与 COVID-19 死亡相关的最重要的风险因素。其他风险因素包括男性、未控制的糖尿病和严重哮喘。

考虑到该病毒对老年人有害的 gerolavic 性质，一些老年学家声称，治疗“衰老”可能是保护老年人免受 COVID-19 和其他未来传染病的长期解决方案。尽管需要做更多的研究， 但最近的一项研究 将 NAD+ 促进剂（如NMN 和 NR）列为潜在的治疗方法之一。其他科学家还 假设 ，老年人可能会受益于 NAD+ 的长寿效应，并防止称为细胞因子风暴的免疫反应的致命过度激活，在这种情况下，身体会攻击其细胞而不是病毒。

在战斗过程中电池使用了NAD +抗冠状病毒，削弱了我们的身体，根据最近的研究，一直没有同行评审。NAD+ 对于针对病毒的先天免疫防御至关重要。该研究的研究人员正试图评估 NAD+ 助推器是否可以帮助人类战胜大流行。

当科学家们在实验室里争分夺秒地寻找治疗 COVID-19 的方法时，前线的医生却没有选择转向创新技术。作为治疗患者的最后手段，Cedars Sinai 医疗中心的医生 Robert Huizenga给患者注射了一种 NMN 鸡尾酒，其中注入了锌等助推器，以平息 COVID-19 引发的细胞因子风暴。NMN 鸡尾酒在 12 小时内降低了患者的发烧和炎症水平。

在大流行期间，NMN因其在维持免疫系统平衡方面的作用而受到越来越多的关注，这可能是冠状病毒引起的细胞因子风暴的一种可能的治疗方法。初步研究显示了一些积极的结果，虽然不能保证治愈，但许多科学家和医生认为 NAD+ 助推器对 COVID-19 的影响值得研究。

老化

NAD+ 是帮助Sirtuins 维持基因组完整性和促进 DNA 修复的燃料。就像汽车不能在没有燃料的情况下行驶一样，sirtuins 的激活需要 NAD+。动物研究结果表明，提高体内 NAD+ 水平会激活 Sirtuins，并延长酵母、蠕虫和小鼠的寿命。尽管动物研究在抗衰老特性方面显示出有希望的结果，但科学家们仍在研究这些结果如何转化为人类。

代谢紊乱

NAD+ 是维持健康线粒体功能和稳定能量输出的关键之一。衰老和高脂肪饮食会降低体内 NAD+ 的水平。研究表明，服用 NAD+ 增强剂可以减轻小鼠与饮食相关和与年龄相关的体重增加，并提高它们的运动能力，即使是老年小鼠也是如此。其他研究甚至逆转了雌性小鼠的糖尿病效应，展示了对抗肥胖等代谢紊乱的新策略。

心脏功能

提高 NAD+ 水平可以保护心脏并改善心脏功能。高血压会导致心脏扩大和动脉阻塞，从而导致中风。在小鼠中，NAD+ 助推器补充了心脏中的 NAD+ 水平，并防止了因血流不足而造成的心脏损伤。其他研究表明，NAD+ 助推器可以保护小鼠免受心脏异常增大的影响。

神经变性

在患有阿尔茨海默氏症的小鼠中，提高 NAD+ 水平可以减少蛋白质积聚，这种积聚会破坏大脑中的细胞通讯，从而增强认知功能。当流向大脑的血流量不足时，提高 NAD+ 水平还可以保护脑细胞免于死亡。许多动物模型研究呈现出帮助大脑健康衰老、抵御神经变性和改善记忆力的新前景。

免疫系统

随着成年人年龄的增长，免疫系统会下降，人们更容易生病，而且人们更难从季节性流感甚至 COVID-19 等疾病中恢复过来。最近的研究表明，NAD+ 水平在调节免疫反应和衰老过程中的炎症和细胞存活方面发挥着重要作用。该研究强调了 NAD+ 对免疫功能障碍的治疗潜力。

身体如何制造烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？

我们的身体自然会从较小的成分或前体中产生 NAD+。将它们视为 NAD+ 的原材料。体内有五种主要前体：色氨酸、烟酰胺 (Nam)、烟酸（NA 或烟酸）、烟酰胺核苷 (NR) 和烟酰胺单核苷酸 (NMN)。其中，NMN 代表 NAD+ 合成的最后步骤之一。

这些前体都可以来自饮食。Nam、NA 和 NR 都是维生素 B3 的形式，是一种重要的营养素。一旦进入体内，我们的细胞就可以通过几种不同的途径合成 NAD+。一条生化通路相当于一条工厂生产线。在 NAD+ 的情况下，多条生产线都导致相同的产品。

这些途径中的第一个称为从头途径。De novo 是一个拉丁语表达，相当于“从头开始”。从头途径从最早的 NAD+ 前体色氨酸开始，并从那里向上构建。

第二种途径称为打捞途径。补救途径类似于回收利用，因为它从 NAD+ 降解的产物中产生 NAD+。身体内的所有蛋白质都需要定期降解，以防止它们积累到不健康的程度。作为这个生产和降解循环的一部分，酶提取蛋白质降解的一些结果，并将其放回同一蛋白质的生产线。

来自 NMN 的 NAD+ 生物合成

NMN是如何在体内合成的？

NMN 是由体内的 B 族维生素产生的。负责在体内制造 NMN 的酶称为烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT)。NAMPT 将烟酰胺（一种维生素 B 3）连接到称为 PRPP（5'-磷酸核糖基-1-焦磷酸）的磷酸糖上。NMN 也可以通过添加磷酸基团由“烟酰胺核苷”（NR）制成。

“NAMPT”是 NAD+ 产生的限速酶。这意味着较低水平的 NAMPT 会导致 NMN 产生减少，从而导致 NAD+ 水平降低。添加 NMN 等前体分子也可以加速 NAD+ 的产生。

提高 NAD+ 水平的方法

禁食或减少卡路里摄入量，也就是众所周知的卡路里限制，已被证明可以增加 NAD+ 水平和 Sirtuin 活性。在小鼠中，卡路里限制引起的 NAD+ 和沉默调节蛋白活性增加已被证明可以减缓衰老过程。尽管 NAD+ 存在于某些食物中，但其浓度太低而无法影响细胞内浓度。服用某些补充剂，如 NMN，已被证明会增加 NAD+ 水平。

NAD 补充作为 NMN

随着正常细胞功能随着时间的推移消耗 NAD+ 供应，细胞内 NAD+ 的浓度会随着衰老而降低。NAD+ 的健康水平被认为可以通过补充 NAD+ 前体来恢复。根据研究，NMN 和烟酰胺核苷 (NR) 等前体被视为 NAD+ 生产的补充剂，可增加 NAD+ 的浓度. 哈佛大学 NAD+ 研究员 David Sinclair 说：“直接给生物体喂食或管理 NAD+ 不是一个实际的选择。NAD+ 分子不能轻易穿过细胞膜进入细胞，因此无法对新陈代谢产生积极影响。相反，必须使用 NAD+ 的前体分子来提高 NAD+ 的生物可利用水平。” 这意味着 NAD+ 不能用作直接补充剂，因为它不容易被吸收。NAD+ 前体比 NAD+ 更容易被吸收，是更有效的补充剂。

NMN 补充剂如何在全身吸收和分布？

NMN 似乎通过嵌入细胞表面的分子转运蛋白被吸收到细胞中。由于比 NAD+ 小，NMN 分子可以更有效地被细胞吸收。由于细胞膜的屏障作用，NAD+ 不能轻易进入体内。该膜具有无水空间，可防止离子、极性分子和大分子在不使用转运蛋白的情况下进入。曾有人认为 NMN 在进入细胞之前必须被改变，但新的证据表明它可以通过细胞膜中的 NMN 特异性转运蛋白直接进入细胞。

此外，注射 NMN 会导致身体许多部位的 NAD+ 增加，包括胰腺、脂肪组织、心脏、骨骼肌、肾脏、睾丸、眼睛和血管。在小鼠中口服 NMN 会在15 分钟内增加肝脏中的 NAD+。

NMN 快速转换为 NAD+

NMN 副作用和安全性

NMN 在动物中被认为是安全的，结果很有希望，人类临床试验已经开始。这种分子在很大程度上被认为是安全且无毒的，即使在小鼠和人体研究中浓度很高。小鼠长期（一年）口服给药没有毒性作用。第一次人体临床试验已经完成，证据支持单剂量无毒的观点。

尽管 2019 年 11 月发表的一项针对日本男性的研究指出，服用 NMN 后受试者血液中的胆红素水平升高，但这些水平仍处于正常范围内。未来的研究应侧重于使用的长期安全性和有效性。NMN 与任何其他已知的副作用无关。

NMN 和 NAD+ 的历史

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，简称 NAD，是体内最重要、用途最广的分子之一。因为它是为细胞提供能量的核心，所以几乎没有不需要 NAD 的生物过程。因此，NAD 成为广泛生物学研究的焦点。

1906 年，亚瑟·哈登和威廉·约翰·杨在从啤酒酵母中提取的液体中发现了一种“因子”，可以促进糖发酵成酒精。这个“因素”，当时被称为“coferment”，结果证明是 NAD。

Harden 和 Hans von Euler-Chelpin 继续揭开发酵的奥秘。由于对这些过程的详细了解，包括很快被称为 NAD 的化学形状和性质，他们获得了 1929 年的诺贝尔奖。   

NAD 的故事在 1930 年代得到扩展，在另一位诺贝尔奖获得者 Otto Warburg 的指导下，他发现了 NAD 在促进许多生化反应中的核心作用。Warburg 发现 NAD 作为电子的一种生物中继。

电子从一个分子转移到另一个分子，作为进行所有生化反应所需能量的基础。

1937 年，威斯康星大学麦迪逊分校的 Conrad Elvehjem 及其同事发现 NAD+ 补充剂可以治愈狗的糙皮病或“黑舌病”。在人类中，糙皮病会引起一系列症状，包括腹泻、痴呆和口腔溃疡。它源于烟酸缺乏症，现在定期用烟酰胺治疗，烟酰胺是 NMN 的前体之一。

Arthur Kornberg 在 40 年代和 50 年代对 NAD+ 的研究有助于他发现 DNA 复制和 RNA 转录背后的原理，这两个过程对生命至关重要。

1958 年，Jack Preiss 和 Philip Handler 发现了烟酸转化为 NAD的三个生化步骤。这一系列步骤称为途径，今天称为 Preiss-Handler 途径。

1963 年，Chambon、Weill 和 Mandel 报告说，烟酰胺单核苷酸(NMN) 提供了激活一种重要的核酶所需的能量。这一发现为关于一种称为 PARP 的蛋白质的一系列非凡发现铺平了道路。PARPs 在修复 DNA 损伤、调节细胞死亡方面起着至关重要的作用，其活性与寿命的变化有关。

1976 年，Rechsteiner 和他的同事们发现了令人信服的证据，除了作为能量转移分子的经典生化作用之外，NAD+ 似乎在哺乳动物细胞中还具有“其他一些主要功能”。

这一发现使 Leonard Guarente 和他的同事们有可能发现称为 Sirtuins 的蛋白质通过差异性地保持某些基因“沉默”来使用 NAD 来延长寿命。

从那时起，人们对 NAD 及其中间体 NMN 和 NR 的兴趣日益浓厚，因为它们具有改善许多与年龄相关的健康问题的潜力。

烟酰胺单核苷酸的未来

由于 NMN 在动物研究中显示出有希望的治疗特性，研究人员的目标是了解这种分子如何在人体中发挥作用。最近在日本进行的一项临床试验表明，该分子在所用剂量下是安全且耐受性良好的。更多的研究和人体试验正在进行中。它是一种引人入胜且用途广泛的分子，我们仍有很多东西要从中学习。